2021年3月CDE發(fā)布《皮膚外用化學(xué)仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，明確應(yīng)對(duì)仿制品與參比制劑的流變特性（包括剪切應(yīng)力與剪切速率的完整流動(dòng)曲線(xiàn)，屈服應(yīng)力和蠕變?cè)囼?yàn)、線(xiàn)性粘彈性響應(yīng)）進(jìn)行對(duì)比研究。指導(dǎo)原則中涉及到的流變學(xué)特征的評(píng)估過(guò)程需要借助流變儀的幫助，其中流變儀對(duì)藥品黏度的測(cè)定收錄于2020年版《中國(guó)藥典四部》通則0633第三法中。接下來(lái)將以半固體制劑為例，介紹上海保圣RH-30流變儀在處方工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中的應(yīng)用。

1.流動(dòng)曲線(xiàn)

半固體制劑一般屬于剪切變稀的非牛頓流體。利用上海保圣RH-30流變儀可以得到樣品剪切速率由低到高的流動(dòng)曲線(xiàn)，來(lái)模擬半固體制劑從靜置，到管內(nèi)擠出，再到涂抹使用的情況。低剪切（≤0.01s-1）用于評(píng)估分散體系沉降行為；中剪切（1~100s-1）用于評(píng)估品在運(yùn)輸、搖晃、攪拌過(guò)程中的穩(wěn)定性；高剪切（>1000s-1）用于評(píng)估快速涂抹過(guò)程中的易用性。

2.黏度溫度曲線(xiàn)

半固體制劑的黏度除了受剪切力影響，也受環(huán)境溫度影響。通過(guò)流變儀可給出半固體制劑黏度溫度虛線(xiàn)，預(yù)測(cè)半固體制劑在不同溫度下儲(chǔ)存的穩(wěn)定性。

3.屈服應(yīng)力

屈服應(yīng)力可通過(guò)應(yīng)力-應(yīng)變曲線(xiàn)測(cè)得，代表樣品流動(dòng)需要的最小剪切力。屈服應(yīng)力反應(yīng)制劑內(nèi)部微觀結(jié)構(gòu)及微粒間相互作用。屈服力越大，其分散相聚集或沉降的阻力越大，速度越慢，越有利于體系穩(wěn)定，是評(píng)估半固體制劑體系物理學(xué)穩(wěn)定性的重要參數(shù)。但屈服應(yīng)力過(guò)大也會(huì)導(dǎo)致藥品擠出或傾倒困難，使用便利性降低。確定目標(biāo)產(chǎn)品屈服應(yīng)力，是半固體制劑處方工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中需考慮的問(wèn)題之一。

4.線(xiàn)性黏彈性

半固體制劑黏彈性特征說(shuō)明半固體兼具液體和固體的性質(zhì)。一般來(lái)說(shuō)，藥物有效成分的含量、分散狀態(tài)、液滴粒徑大小與分布會(huì)對(duì)樣品的彈性模量造成直接影響。了解不同工藝或配方對(duì)產(chǎn)品黏彈性模量的影響差異，就能為產(chǎn)品質(zhì)控或配方研發(fā)提供方向。

5.蠕變與恢復(fù)

蠕變恢復(fù)的測(cè)試原理為施加固定的剪切力持續(xù)一段時(shí)間，使樣品產(chǎn)生形變；之后撤去剪切力，樣品由于彈性的存在，形變會(huì)有一定程度的恢復(fù)；而黏性的存在又使形變不能恢復(fù)。施加的力一般需在線(xiàn)性黏彈區(qū)內(nèi)，蠕變時(shí)間要使樣品達(dá)到穩(wěn)態(tài)。

6.觸變性

觸變性是一種可逆的溶膠現(xiàn)象，普遍存在于高分子懸浮液中，代表流體粘度對(duì)時(shí)間的依賴(lài)性。流變儀可測(cè)定半固體制劑的觸變環(huán)，觸變環(huán)面積越大，說(shuō)明制劑需要更久的時(shí)間回復(fù)初始黏度及微觀結(jié)構(gòu)，進(jìn)而表明制劑內(nèi)部結(jié)構(gòu)更細(xì)碎也更易碎，為制劑的處方工藝篩選指明方向。